聚集誘導(dǎo)發(fā)光新突破，首次在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)現(xiàn)1.5厘米深腋動(dòng)脈血管近紅外二區(qū)熒光成像
香港科技大學(xué)唐本忠院士團(tuán)隊(duì)、中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院鄭海榮研究員團(tuán)隊(duì)、南方科技大學(xué)李凱教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān)，首次在非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物上研究了聚集誘導(dǎo)發(fā)光探針的急性毒性，實(shí)現(xiàn)了1.5厘米深腋動(dòng)脈血管的近紅外二區(qū)熒光成像。
相關(guān)工作以“Centimeter-Deep NIR-II Fluorescence Imaging with Nontoxic AIE Probes in Nonhuman Primates” 為題發(fā)表在Research上（Research, 2020, DOI: 10.34133/2020/4074593）。
研究背景
聚集誘導(dǎo)發(fā)光（Aggregation-Induced Emission, AIE) 類(lèi)材料是唯一一種由中國(guó)科學(xué)家原創(chuàng)的新材料體系，被Nature譽(yù)為納米光學(xué)革命四大材料之一。
經(jīng)過(guò)20年的發(fā)展，AIE發(fā)光材料已經(jīng)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛研究。
但是，到目前為止，AIE材料還未進(jìn)入臨床，其主要原因之一是缺乏對(duì)AIE材料毒性的系統(tǒng)評(píng)估和成像性能的深入研究。
非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物與人類(lèi)之間有著密切的進(jìn)化關(guān)系，為AIE探針的臨床轉(zhuǎn)化研究提供了絕佳的動(dòng)物模型。
研究進(jìn)展
本研究通過(guò)粵港兩地科學(xué)家聯(lián)合攻關(guān)，成功研制了具有典型AIE發(fā)光行為的近紅外二區(qū)發(fā)光探針，其熒光中心發(fā)光波長(zhǎng)為1050 nm，熒光量子產(chǎn)率為~10%，顆粒尺寸為~35 nm，表現(xiàn)出良好的單分散性。
體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)400 µg mL-1濃度AIE探針與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞孵育24小時(shí)，細(xì)胞活力維持在90%以上，并且不會(huì)引起紅細(xì)胞溶血，證實(shí)了AIE探針具有良好的細(xì)胞相容性。
聚集誘導(dǎo)發(fā)光新突破，首次在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)現(xiàn)1.5厘米深腋動(dòng)脈血管近紅外二區(qū)熒光成像｜唐本忠團(tuán)隊(duì)進(jìn)展
圖 1 AIE探針的表征和體外生物相容性評(píng)價(jià)。
本研究選用了體重3~4 kg，年齡4~5歲的雄性食蟹猴作為非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型，設(shè)計(jì)了劑量遞增實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)估了AIE探針的急性毒性。
探針累積注射劑量為16 mg/kg（換算成人體注射劑量為5 mg/kg），該累積注射劑量是FDA批準(zhǔn)的吲哚菁綠染料（Indocyanine green, ICG）靜脈注射劑量的10倍（ICG人體注射劑量：0.5 mg/kg）。
在35天的實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)，測(cè)定了不同時(shí)間點(diǎn)食蟹猴的生理參數(shù)、血常規(guī)、血生化等指標(biāo)。
統(tǒng)計(jì)分析表明：在本實(shí)驗(yàn)條件下，AIE探針不會(huì)引起炎癥、肝損傷和腎損傷。
同時(shí)，HE染色病理分析顯示AIE探針不會(huì)引起食蟹猴心肌纖維異常，肝臟炎癥，肺纖維化，組織壞死，腎小球異常等。
上述結(jié)果證實(shí)了AIE探針在合理注射劑量范圍內(nèi)，在食蟹猴體內(nèi)不會(huì)引起急性毒性，具有良好的生物相容性。
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圖2 AIE探針注射到食蟹猴體內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的血液學(xué)和血清生化指標(biāo)的結(jié)果。
接下來(lái)，初步研究了AIE探針的生物分布和代謝機(jī)制。
分別收集了食蟹猴的尿液和糞便，安樂(lè)死其中一只食蟹猴后收集了主要器官，進(jìn)行了熒光半定量分析。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)：AIE探針進(jìn)入食蟹猴體內(nèi)，主要分布在肝臟、脾臟和淋巴結(jié)，其他器官未檢測(cè)到熒光信號(hào)。
在糞便中檢測(cè)到AIE探針的熒光信號(hào)，尿液中未檢測(cè)到。
因此，我們推測(cè)AIE探針在食蟹猴體內(nèi)主要經(jīng)肝脾代謝，通過(guò)糞便排出體外。
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圖3 隨機(jī)選取一只食蟹猴在靜脈注射AIE探針35天后主要器官的HE染色成像結(jié)果。
最后，研究了AIE探針在食蟹猴體內(nèi)的近紅外二區(qū)熒光成像性能。
靜脈注射AIE探針后，高清晰地觀察到了食蟹猴前肢、前臂內(nèi)側(cè)、頭皮的血管脈絡(luò)，分辨率高達(dá)0.4 mm；腋窩皮下注射AIE探針，成功地觀測(cè)到食蟹猴的腋窩淋巴結(jié)。
在此基礎(chǔ)上，挑選一根食蟹猴手臂深動(dòng)脈血管，通過(guò)超聲多普勒成像確定了該血管位于皮下1.5 cm處。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通過(guò)近紅外二區(qū)AIE探針我們可以清晰地觀測(cè)到深部靜脈血管，這是首次在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物上實(shí)現(xiàn)厘米級(jí)深部血管的近紅外二區(qū)熒光成像，對(duì)推動(dòng)二區(qū)熒光成像的臨床應(yīng)用研究具有重要意義。
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圖4 AIE探針用于食蟹猴血管和淋巴結(jié)的NIR-II熒光成像。
未來(lái)展望
本文報(bào)道了AIE探針在非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)的急性毒性和成像應(yīng)用，對(duì)推動(dòng)AIE探針的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化研究具有重要意義。
未來(lái)AIE探針生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究還面臨以下挑戰(zhàn)：（1）AIE探針的大規(guī)模量產(chǎn)；（2）AIE探針在體內(nèi)的定量分布和代謝；（3）AIE探針的慢性毒性；4）前哨淋巴結(jié)和腫瘤血管的術(shù)中成像可能是未來(lái)AIE探針臨床應(yīng)用重要方向。
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圖5 食蟹猴腋深動(dòng)脈的NIR-II熒光成像。
作者簡(jiǎn)介
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唐本忠，中國(guó)科學(xué)院院士，香港科技大學(xué)張鑒泉理學(xué)教授、化學(xué)系與生物醫(yī)學(xué)工程系講座教授，華南理工大學(xué)-香港科技大學(xué)聯(lián)合研究院院長(zhǎng)，在2009年和2013年分別當(dāng)選為中國(guó)科學(xué)院（CAS）和英國(guó)皇家化學(xué)學(xué)會(huì)（RSC）院士，主要從事高分子合成方法論的探索、先進(jìn)功能材料的開(kāi)發(fā)等，在2001年首次提出了“聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）”新概念，并持續(xù)開(kāi)展系統(tǒng)深入研究。
2018年1月8日的國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)上，唐本忠院士團(tuán)隊(duì)的“聚集誘導(dǎo)發(fā)光”項(xiàng)目獲得國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。
來(lái)源：Research科學(xué)研究
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